MIFEPRISTONE (RU 486)



Miércoles, 16 de Junio de 2010 11:22

MIFEPRISTONE (RU 486)

(Editor: IMABE, Instituto de Antropología y Bioética Médica, de Viena. Traducción del alemán: María del Pilar Bello Martín-Crespo y Julia Melgar Riol. Reelaboración: Doctor Luis Jolín)

           

I. INTRODUCCION HISTORICA

           

            Después de que Georges Teutsch -Director de Investigación Hormonal de la firma francesa Roussel-Uclaf- desarrollara en 1975 un protocolo para producir esteroides sintéticos, comienza en el año 1979, bajo la dirección de Edouard  Sakiz, un programa de investigación para descubrir agonistas de esteroides.

            La molécula que demostró mayor afinidad por los receptores específicos de los esteroides se denominó RU 486, pero paradójicamente se comprobó que no actuaba sobre esos receptores como agonista, sino como antagonista. Suspendida la investigación de esta molécula, Etienne Emile Baulieu convenció al laboratoiro de la necesidad de seguir los estudios, dada la posible utilización de la RU 486 como antagonista selectivo de la progesterona, receptor por el que tenía especial afinidad y, por lo tanto, podía tener utilidad como agente abortivo.

            Confirmado el efecto antagonista sobre los receptores de progesterona en cultivos celulares, se realizaron las correspondientes fases de investigación sobre modelos animales que evidenciaron la acción abortiva.

            En octubre de 1981, el profesor Walter Herrman, tras el preceptivo informe favorable de la Comisión de Etica, inició los estudios experimentales en sere shumanos, sobre 11 fetos, de los cuales sólo dos sobrevivieron a su efecto abortivo.

           

II. MECANISMO DE ACCION

           

            La RU 486 es un competidor antagonista de los glucocorticoides, que presenta una afinidad siete veces superior por los receptores de progesterona.

            Esta hormona es producida por el cuerpo luteo (estructura ovárica que se forma al desprenderse el óvulo), que en vez de involucionar como ocurre en un ciclo menstrual normal, es mantenida por otra hormona denominada Gonadotropa Coriógena si se produce la anidación de un óvulo fecundado.

            La hormona Gonadotropa Coriógena es producida por el trofoblasto, que es una estructura periférica del blastocito (estadio evolutivo por el que pasa un óvulo fecundado antes de dnominarse embrión), y su análisis nos permite un diagnóstico temprano del embarazo.

            La progesterona cumple durante el embarazo, en líneas generales, una triple acción: facilita la adaptación al óvulo fecundado del endometrio, miometrio y cuello cervical.

            Un antagonista selectivo de la progesterona actuará, por tanto, a esos tres niveles: provoca edema y necrosis en el endometrio, facilita la contracción del miometrio, y dilata el cuello uterino, con lo que se impide la viabilidad del embarazo. En estas acciones, y por un mecanismo no bien determinado, intervienen otras sustancias denominadas Prostaglandinas, que facilitan la acción abortiva.

           

III. ACCION ABORTIVA

           

RU 486 en combinación con Prostaglandina

           

            Después de múltiples estudios en varios países, s eha demostrado que la aplicación única de 600 mg de RU 486 (también conocida como Mifepristone o MIF), es la adecuada para obtener un efecto abortivo.

            En el mayor estudio multicéntrico publicado, la RU 486 fue administrada a 2.115 mujeres francesas embarazdas, con un periodo medio de amenorrea (fecha de la última menstruación) de 49 días. La posología fue de tres tabletas de 200 mg en una dosis. A las 36-48 horas se administró a la paciente un análogo de las prostaglandinas por vía intramuscular o por ovulos vaginales. Entre una y dos semanas después se citó de nuevo a la paciente para objetivar la interrupción del embarazo mediante estudios ecográficos y hormonales. La duración media de la hemorragia que aompaña al aborto fue de 8,9 días.

            Los efectos colaterales estaban principalmente en relación con la dosis de Prostaglandinas, y fueron de predominio gastrointestinal: vómitos, naúseas, diarreas..., excepto un o,1 % de endometritis.

            El porcentaje de abortos fue del 96 %. El 1 % de los fetos sobrevivieron, por lo que fueron expulsados por los métodos quirúrgicos clásicos, y el resto eran fetos muertos retenidos.

           

RU sin Prostaglandinas

           

            La acción abortiva de MIF es más limitada si no se admdinistran prostaglandinas, variando el porcentaje de interrupciones del embarazo entre el 50-86 %.

           

Efectos sobre el feto

           

            En el estudio de Pukkinen, con dosis de 400 mg de MIF a 14 fetos en el primer trimestre de embarazo y a 2 en els egundo trimestre, se objetivó un aumento del ritmo cardiaco fetal y del tono uterino. El nivel de MIF en sangre materna alcanza el pico a las 762 horas, y se detectan niveles hasta una media de siete días postingesta.

           

Aceptación subjetiva

           

            El Dr. Urgiart inició, para la estimación de la situación psíquica de la mujer, una encuesta entre 94 de sus pacientes, relativa a la aceptación del aborto por medio de medicamentos. De entre ellas, 84 (89 %) encontraron el método “aceptable” porque “eran conscientes de lo que ocurría en ellas”, porque “es natural”, porque “evita la anestesia total”, porque “es discreto”, o por “las presiones de sus maridos”. No obstante, el cuestionario utlizado no fue publicado, por lo que no puede verificarse si las encuestas -una semana después de haberse realizado el aborto con éxito- contenían preguntas capciosas.

           

Riesgos para la madre y para el niño

           

            Se conocen dos casos en los que se produjeron alteraciones serias del ritmo cardíaco de la madre. En cuanto al niño, si la madre se decide al mismo tiempo que está siendo tratada por la vida de su hijo, o el feto sobrevive por alguna otra razón, se da un peligro para su salud: en experimentos con animales (liebres) tras la aplicación de la RU 486 se observaron deformaciones craneales, que fueron producidas por las fuertes contracciones del útero. La prostaglandina se ha manifestado teratógena para animales y hombres.

            El impulsor de un multi-centro de estudios francés exigió por esto precisamente que la mujer fuera informada debidamente y le fuera aclarado el riesgo potencial de tales abortos.

           

           

IV. OTROS EFECTOS

           

            Con relativa seguridad se establece que el aborto quirúrgico puede ser facilitado con MIF en fetos que tengan entre 4 y 9 meses. Hasta ahora existen sólo investigaciones piloto, con resultados muy controvertidos, sobre las verdaderas indicaciones médicas, que no justifican un empleo ordinario de MIF con pacientes. Analizaremos lo que se ha podido comprobar ya en seres humanos, en experimentos con animales, y en el estudio de tumores en cultivos celulares.

           

A. Lo comprobado en seres humanos

           

            1) Un segundo efecto, ya citado, de la técnica abortiva es facilitar el frecuente aborto quirúrgico, con fetos ya maduros, por el reblandecimiento y efecto dilatador del cérvix que tiene esta sustancia. Es evidente en dos estudios no publicados aún la constatación del efecto facilitador de la dilatación instrumental. En Edimburgo, Rodger y otros llevaron a cabo un estudio de 100 pruebas con niños que estaban en el segundo trimestre: 36 horas después de la aplicación oral de 600 mg de MIF, se producía el aborto y era claramente más rápido (6,8 horas) que el del grupo de abortos realizados con placebos (15,8 horas), y además eran necesarios pesarios significativamente menores para inducir el aborto. Es digno de mención en todos estos estudios la aparición de hemorragias preabortivas.

           

            2) Algún investigador ha postulado que para la expulsión del feto muerto en el útero es una verdadera indicación médica la utilización de la RU 486. El hasta ahora único estudio publicado sobre 12 mujeres, ha llevado a los siguientes resultados: no hubo diferencias en cuanto al tiempo del aborto del grupo placebo  del del grupo de aplicación de la RU 486: en ambos casos se producía el parto del feto muerto en 72 horas. Serían necesarios ulteriores estudios, ya que los resultados actuales hablan más bien en contra de la necesidad de la aplicación de la RU 486 para esta indicación.

           

            3) Puesto que puede encontrarse progesterona en el tejido de meningeoma, se ha especulado con la posibilidad de que esos tumores puedan ser destruidos con una terapia antiprogesterona. Adams y otros pudieron mostrar, sin embargo, que la proliferación del tumor -también en meningeoma de gran intensidad de progesterona- no está situado bajo control de progestágenos. En 23 cultivos celulares de Meningeoma no se pudo encontrar ningún efecto de la progesterona -por ejemplo, de la contenida en RU 486- en el crecimiento de las células. Por ello, los científicos extraen la opinión de que la progesterona es biológicamente inactiva en el tejido del meningeoma.

           

            4) Uno de los tres estudios publicados hasta ahora sobre la aplicación “in vivo” de MIF en pacientes con metástasis de cáncer de mama, es el de Klijin y otros: 11 mujeres postmenopaúsicas fueron tratadas durante 3-4 semanas (200-400 mg/d). En una paciente apareció una reacción parcial en su linfoma con metástasis (reducción de un 58 %) en cinco meses; seis pacientes permanecieron en situación estable durante 3-8 meses, y en cuatro pacientes se llegó a un progresivo desarrollo del tumor desde el principio de su aplicación. No obstante, aparecieron fuertes efectos colaterales: tres debieron suspender la terapia, en ocho casos se produjo anorexia, naúseas, cansancio, mareo, indisposición, somnolencia, atribuidos a diferentes y fuertes factores endocrinológicos. Del estudio de esta indicación resultaron ciertas esperanzas ya que algunos cánceres de mama eran detenidos, aunque otros no. De siete casos -sumando todos los estudios- en los que se experimentó con progesterona, tres dieron una parcial reacción, por ejemplo, una situación de estabilidad. En cambio no fue corregida la situación de ninguna de las pacientes con receptores de estrógenos.

           

            5) En un estudio realizado en siete mujeres sanas se experimentó el efecto antiovulatorio del MIF. Para ello, se aplicó en los primeros 14 días 25 mg. de RU 486/día y en la fase siguiente la progestina sintética NET. Después de tres ciclos la ovulación -observada por ultrasonografía- pudo detenerse en dos mujeres. En cinco mujeres no pudo impedirse el ciclo ovulatorio con RU 486 aplicado en los tres primeros días de la fase folicular.

           

B Experimentos en animales

           

            1) En un estudio con ratas preñadas se observó que la secreción de caseína estimulada por un reflejo de las glándulas mamarias, aumentó a consecuencia de una única aplicación  de RU 486, a las 12 horas; igualmente subió el nivel de prolactina en suero y -tras 24 horas- la concentración de lactosa en la leche. Tras el parto se sacan conclusiones directas para los seres humanos, pero ninguna se ha probado.

           

            2) La teoría de que la RU 486 podía ser utilizada como anti-hipertónico sólo se ha comprobado, hasta ahora, en un único estudio con ratas. Mientras el anticorticoide RU 28318 baja claramente la presión sanguínea, el RU 486 causa una mayor y contínua subida de la misma.

           

            3) En dos estudios en ratas se demostró una posible influencia de glucocorticoides en el metabolismo hepático de la uremia aguda, con la ayuda de RU 486. Sin embargo, de esto no se deesprende ninguna consecuencia terapeútica aplicable a los seres humanos.

           

C Estudios de tumores en cultivos celulares

           

            La acción de la RU 486 en la lucha contra los demás tumores fue estudiada primero en los cultivos celulares y esos estudios dieron unos resultados poco claros y desconcertantes.

           

            1) En el carcinoma endometrial, un grupo de investigadores japoneses observó que la formación de colonias de células tumorales recibía la influencia bien de “Norethindron”, bien de LU o también de RU 486, lo que permitía concluir que el efecto antiproliferativo del acetato de “medrozyprogesteron” no pasa a las células tumorales a través del PR, como originariamente se había dicho.

           

            2) En estudios de estructuras celulares de “Plattenepithel-CA” malignos se experimentó, bajo exposición de RU 486, un efecto negativo -es decir, antagonista de la acción diferenciadora del glucocorticoide- que llevaba a considerar contraindicada la aplicación de MIF.

           

            3) En las células de leucemia se demostró un efecto antagónico de la acción citológica de la Dexametasona, que remite al efecto estimulante del tumor producido por la RU 486.

           

            4) Allí donde los glucocorticoides producen un efecto estimulador, la RU 486 detiene el crecimiento tumoral “in viro”. Sin embargo, es sabido que es acción “in vitro” de glucocorticoides en miosarcomas es contraria a la acción en vivo, lo que lleva a concluir que la RU 486 tiene una acción estimuladora del tumor.

           

            5) Se ha observado en cultivos celulares en ratas con cáncer de mama que MIF- incluso impedida la detención del crecimiento del tumor a través de glucocorticoides- tiene como consecuencia una acción estimuladora del tumor. En otro estudio de cultivos celulares no apareció ningún efecto significativo de RU en el crecimiento de un cáncer de mama; por otra parte, otros estudios establecieron un efecto antiproliferativo de cáncer de mama en ratas y ratones. MIF detiene la acción estimuladora del tumor del benzoato de estradiol, pero la antiprogestina no puede, sin embargo, imopedir el desarrollo tumoral con altas dosis de progesterona. Existe, por el contrario, un estudio de Nagasawa y otros, en el que la aplicación de MIF en ratones ha inducido al crecimiento preneoplásico y neoplásico de las glándulas mamarias.

           

            6) El mismo estudio muestra que en esos ratones la aplicación de Ru 486 produce une fecto antiproliferativo de la adenomiosis uterina.

           

D Hipótesis

           

            1) Sobre el tratamiento no quirúrgico de los embarazos ectópicos (especialmentee embarazo tubárico) a través de Methotrexato, de la prostaglandina y también de RU 486, se han sacado hasta el momento hipótesis, pero no existe todavía ningún estudio con fuerza suficiente.

           

            2) En una publicación francesa se expuso la hipótesis de que la RU 486 podría ser de gran ayuda en el tratamiento del Síndrome de Cushings, a través de su acción antiglucocorticoidea. No existe ningún estudio en animales o seres humanos.

           

            3) En alguna ocasión se ha postulado como medicación posible para el inicio de los dolores del parto, pero noe xiste ni siquiera un estudio en animales.

           

            4) También se ha postulado la hipótesis de su posible aplicación para detención de endometriosis, pero no existe ningún estudio específico.

           

            5) Tampoco existe ese estudio para otras enfermedades, como la diabetes, osteoporosis, adiposidad y SIDA.

           

           

           

            CB Nº 5, 1º 91. PP. 43-36